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Nelly Thomas
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German to English: Russian industrial history
General field: Tech/Engineering
Detailed field: History
Source text - German
Weder die Zeitschrift „Feuerchen“, noch „Unsere Erfolge“, „Die Arbeiterin“, „Schichtwechsel“ oder „Sowjetunion“ feiert die neue Industrie so sehr und lässt die Fotografie der Fabriken zu einem so eigenständigen und visuellen Ereignis werden, wie die „Sowjetunion auf der Baustelle“ es tut.
Translation - English
None of the magazines, such as Ogonyok (sometimes translated as Little Flame), Rabotniza (Working Woman), Smena (New Generation) or Sovetsky Soyuz (Soviet Union, successor to USSR in Construction), celebrate the new industry and allow the photography of the factories to become such independent and visual events as USSR in Construction formerly did.

Link to "genius loci" Project & to purchase book: http://www.thomaskellner.com/thomas-kellner/thomas-kellner/publications/2013/kellner-genius-loci/

Art exhibition on January 19, 2014 in Siegen at Art Gallerie Siegen
German to English: County vs. parish
General field: Law/Patents
Detailed field: Law (general)
Source text - German
Der US-amerikanische Bundesstaat Louisiana ist in 64 Parishes eingeteilt, die den Countys in den meisten übrigen Bundesstaaten entsprechen.
Translation - English
The US state of Louisiana consists of 64 parishes, which are relative to the counties of most of the other states.
German to English: 89 years old, depression, pelvic fracture after falling, severe confusion: serotonergic syndrome
General field: Medical
Detailed field: Medical (general)
Source text - German
Übersichten
Z Gerontol Geriat 2018 · 51:573–578
https://doi.org/10.1007/s00391-017-1230-6
Eingegangen: 30. Januar 2016
Überarbeitet: 7. Januar 2017
Angenommen: 27. März 2017
Online publiziert: 18. April 2017
© Der/die Autor(en) 2017
W.Weinrebe1,2 · A. Moutaouakil1 · K. Risz1· M.Martin1 · K. Jeckelmann1 · S. Goetz1
1 GeriatricMedicine and Rehabilitation, Hopital Fribourgois, Meyriez, Schweiz
2University ofWitten Herdecke,Witten-Herdecke,Germany
89 Jahre, Depression, Sturz mit
Beckenfraktur, schwerste
Verwirrtheit – das serotonerge
Syndrom
Differenzialdiagnose, Bedeutung von
CYP450 und ökonomische Betrachtungen
Fallkasuistik
Frau K. wurde vom Hausarzt aufgrund
einer Schmerzexazerbation des rechten
Beins zur stationären Abklärung zugewiesen.
Frau K. beschrieb seit 6 Tagen
zunehmende immobilisierende Schmerzen
im Bereich der unteren Lendenwirbelsäule,
des Gesäßes, des rechten Beins
bis zur medialen Fußkante und den
Zehen. Vorausgehende Traumata, Sturz
oder schweres Heben wurden verneint.
Die Schmerzintensität und die Qualität
konnten nicht beschrieben werden. Sie
hatte in den letzten paar Tagen weniger
gegessen. Normalen Stuhlgang hatte sie
zum letzten Mal am Vortag vor Klinikeintritt,
sie war aber eher verstopft. Sie
verneinte Urin- und Stuhlinkontinenz.
Sozialanamnese: Frau K. lebte selbstversorgend
alleine, hatte 2-mal/Tag Unterstützung
in Form von ambulanten
Diensten und Mahlzeitendienst. Erst
kürzlichwurdeeineAnmeldungineinem
Pflegeheim gemacht, da die Versorgung
zu Hause schwieriger und beschwerlicher
geworden war. Kognitiv bestanden
anamnestisch keine Einschränkungen.
Allerdings war eine Depression behandelt
worden.
BeiKlinikeintritt zeigten sich imNeurostatus
eine symmetrische Sensibilität
und eine normale Kraft an den unteren
Extremitäten, außer Fußdorsalextension
und Großzehenextension rechts (Kraftgrad
M4). Die perianale Sensibilität und
der Sphinktertonus waren erhalten. Der
übrige Status war unauffällig. In der radiologischen
Abklärung der LWS (Lendenwirbelsäule)
konnte eine frischeFraktur
ausgeschlossen werden. Es zeigten
sich einemäßige bis deutliche Spondylarthrose
und eine konzentrische Koxarthrose
rechts bei leichtgradig erhöhtem
CRP (40mg/l). Frau K. wurde zur analgetischen
Therapie und zur Mobilisierung
unter Anleitung der Physiotherapie
hospitalisiert. Die bei Eintritt festgestellte
Hypokaliämie wurde mit Kalium
und Magnesium substituiert. Während
des Klinikaufenthalts stürzte Frau K. am
24.12.2015 abends aus ca. 50 cmHöhe auf
den Boden. Sie zog sich dabei eine untere
Schambeinastfraktur links und eine
Acetabulumfraktur links zu.
Die Schmerzmedikationmusste angepasstwerden,
da FrauK. über sehr starke
immobilisierende Schmerzen im linken
Becken klagte. Die Schmerzmedikation
mitOxycodon(Oxycontin)wurde erweitert
und bei ungenügendem Ansprechen
auf einen kontinuierlichen Schmerzperfusor
mit Pethidin (Pethidin) und Novaminsulfon
(Novalgin) umgestellt. Zusätzlich
erhielt Frau K. ergänzend Paracetamol
(Dafalgan) i.v. und Tolperison
(Mydocalm) p.o. Eine einfache Zystitis,
imUrinstatus nitritpositivundimUricult
E.-coli-sensibel auf alle gängigenAntibiotika,
wurde antibiotisch mit einer einmaligenGabe
von 3 g Fosfomycin (Monuril)
behandelt.
Im Verlauf stellte sich nach der vorliegenden
Dokumentation (.Tab. 1) ein
Delir ein, das sich mit Desorientiertheit,
Halluzinationen (die Patientin führte
Selbstgespräche), psychomotorischer
Unruhe wie Nesteln und teilweiser Somnolenz
präsentierte. Die Symptome waren
v. a. nachts stark ausgeprägt, zusätzlich
zu Angstzuständen. Eine neuroleptischeTherapiemitQuetiapin,
diekontinuierlich
gesteigert wurde, brachte eine gewisse
Besserung. So war Frau K. teilweise
wieder imstande, Angehörige bei ihren
Namen zu nennen. Das am 28.12.2015
durchgeführte CT (Computertomographie)
vom Becken zeigte neben der vorderen
Acetabulumfraktur links eine Dislokation
der unteren Schambeinastfraktur
links und eine zusätzliche Fraktur des
Sakrums ohne Beteiligung der Neuroforamina
(. Abb. 1).Wegen der komplexen
Situation wurde Frau K. zur Weiterbehandlung
auf die akutgeriatrische Abteilung
überwiesen.
Bei geriatrischer Übernahme der Patientin
um 10 Uhr morgens stand nach
konservativ versorgter Beckenringfraktur
und angegebener „demenzieller Entwicklung“
formal die „delirante Symptomatik“
im Vordergrund. Die Symptomatik
hatte nach der vorliegenden klinischen
Dokumentation spontan am Tag 1
nach stationärer Aufnahme begonnen.
Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 5 · 2018 573
Übersichten
Abb. 19 Schwere
Koxarthrose rechts,
vordere Acetabulumfrakturlinks,
Dislokationderunteren
Schambeinastfraktur
links, Fraktur des
Sakrums
A. Genetische Ergebnisse
Zytochrome
CYP1A2
CYP2D6
CYP2C19
CYP2B6
CYP3A4
CYP3A5
*1A/*1F, Heterozygot
*4/*4, Homozygot
*1/*1, keine Variation
*1/*22, Heterozygot
*1/*1, keine Variation
*3/*3, Homozygot
Gen Genotyp
Abb. 28 Ergebnisse der pharmakogenetischen Analyse
Die Symptome waren fluktuierend über
den Tag und die Nacht. Die Patientin
zeigte eine Unfähigkeit, dem Gespräch
oder dem Gesagtem zu folgen, und das
Denken war desorganisiert. Intermittierend
schien sie schläfrig zu sein und war
nichtweckbar. Die CAM-Score-Kriterien
für ein Delir waren erfüllt [1]. Zur
Beurteilung der Delirschwere wurde der
CAM-S durchgeführt. Der CAM-S zeigte
mit 6 Punkten ein schweres Delir [2].
Formal handelte es sich umein schweres,
hypermotorisches Delir.
Klinisch-neurologischwar die Patientin
auffallend schreckhaft und ängstlich,
zeigte sich motorisch sehr unruhig und
zittrig. Bei nur leichtem Beklopfen oder
Berühren der Arme wurden spontan Reflexe
ausgelöst.DieBeinewurden ständig
bewegt.Außerdem konnte sie nichtmehr
sprechen. Die ausgesprochenen Worte
waren unverständlich und bruchhaft.
Es bestand ein Bulbuswandern bei
normal weiten Pupillen. Auffällig waren
zudem ein insgesamt erhöhter Tonus
über allen Extremitäten und ein relativ
steifer Nacken. Differentialdiagnostisch
standen eine Meningitis und ein zerebrales,
ischämisches oder embolisches
Ereignis im Raum. Die Nackensteifigkeit
war jedoch nicht sehr ausgeprägt, es bestanden
weder Kopfschmerzen, Kernigoder
Brudzinksi-Zeichen und auch keine
Lichtscheu. Für ein Insultereignis zeigten
sich keinerlei Foki im Sinne einer Parese
oder einer motorischen Schwäche.
Alle Extremitäten wurden spontan und
kräftig bewegt. Die Bewegungen waren
allerdings unkoordiniert; die Sprache
war nicht verständlich. Ein CCT war
aufgrund der Unruhe der Patientin nur
sehr schwierig durchzuführen, zeigte
aber keinen pathologischen Fokus. Eine
Lumbalpunktion und ein MRT waren in
derjetzigenSituationnichtdurchführbar.
Das Thoraxröntgenbild war unauffällig.
Klinisch bestanden eine Tachykardie
und Hypertonie; sie entwickelte Fieber
und Durchfall. Laborchemisch bestanden
eine Elektrolytentgleisung und eine
Infektkonstellation mit CRP-Erhöhung
auf 97mg/dl; die Leukozyten lagen bei
10.200. Die BGA zeigte bei Tachypnoe,
Tachykardie und septischen Temperaturen
das Bild einer nichtkompensierten
respiratorischen Alkalose.
Zunächst wurden die Symptome, mit
denen des serotonergen Syndroms nach
Sternberg [3–6] verglichen: autonome
Instabilität, neuromuskuläre Zeichen,
Veränderungen der Kognition und des
Verhaltens in der Gegenwart von serotonerger
Medikation. Dabei zeigte sich,
dass die Symptome der Patientin deutlich
mehr als die geforderten 3 Bereiche
nach Sternberg abdeckten. Auch die
„Hunter decision rules“ [7, 8] für das
serotonerge Syndrom waren positiv. Sie
müssen mindestens in einem Bereich
positiv sein – bei der Patientin waren es
3 Bereiche [2, 4, 5].
Diagnosen
4 Dringender V. a. mittelschweres bis
schweres serotonerges Syndrom,
4 hypermotorisches Delir,
4 möglicherweise arthritischer Schub
bei einer konzentrischen Koxarthrose
rechts,
4 prim. chronisches Schmerzsyndrom
imrechten Bein und Lokomotionsstörungen,
4 multifaktorieller Sturz (Tolperison,
Delir, Immobilität),
4 sekundär akutes schwerstes Schmerzsyndrom
bei Beckenringfraktur,
4 arterielle Hypertonie.
Nach Übernahme der Patientin in
die Akutgeriatrie wurde zunächst die
Schmerzmedikation mit Pethidin beendet
und auf ein niedrig dosiertes
Fentanyl (Durogesic Matrix) (12,5 μg)
umgesetzt, da nach Studienlage Fentanyl
als Schmerzmedikament weniger
bis selten serotonerge Syndrome auslöst
oder unterhält [7, 8]. Alle zentral
wirkenden Medikamente, insbesondere
Mirtazapin (Mirtazapin), Citalopram
(Cipramil), Quetiapinum (Quetiapin)
und Lorazepanum (Lorazepam) und
das Tolperison (Mydocalm) wurden
gestoppt. Es wurden 5mg Diazepanum
(Diazepam)rektal verabreicht (mehrfach
täglich nach Bedarf). Bei ansteigender
und septischer Temperatur bis auf 39,4°
Temperatur wurden Blutkulturen ent-
574 Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 5 · 2018
nommen und physikalische Kühlungsmaßnahmen
durchgeführt. Cefepimum
(Cefepim) wurde nierendosisangepasst
2-mal 500mg i.v. verabreicht. Bei ansteigenden
Retentionsparametern wurde
angepasst i.v. Volumen ersetzt, und die
Elektrolytewurdenausgeglichen(Hypernatriämie
(156mmol/l), (Hypokaliämie
(3mmol/l). Es wurde ein mehrfach
tägliches Monitoring der Symptome
festgelegt.
Die Patientin wurde 24 h nach AbsetzenderMedikationetwasruhiger.
Sieentfiebertenach48
h,wurdeerstmalswacher
und öffnete gezielt die Augen. Sie entwickelte
aber starke EntzündungsparameterbeiweiterunklaremFokus
(Blutkulturen
blieben negativ) und sie wurde breit
antibiotisch abgedeckt. Achtzig Stunden
nach Absetzen war das serotonerge Syndrom
fast komplett behoben; sie nestelte
noch etwas, aber die neurologischen
Symptomewaren nahezu verschwunden.
Sie konnte wieder langsam Nahrung zu
sich nehmen, nachdem sie zuvor periphervenös
ernährt worden war (SMOF
Kabiven peripher). Die Patientin konnte
wieder reden und Kontakt aufnehmen.
Sie war orientiert, konnte sich aber nicht
mehr erinnern. Zu diesemZeitpunkt trat
das depressive Syndrom wieder zutage,
das im Vorfeld mit Mirtazapin und Citalopram
anbehandelt worden war. Eine
Wiederaufnahme der Medikation wurde
jedoch noch nicht durchgeführt, da
es in der Literatur dazu negative Informationen
gab [9] und ein Wiederauftreten
des serotonergen Syndroms unbedingt
vermieden werden sollte. Unter
der Schmerztherapie war auch eine
Mobilisation in den Rollstuhl möglich.
Eine Neuorganisation der Versorgung in
einem Pflegebett wurde geplant, da sie
mindestens noch 6 Wochen mit der Beckenfraktur
nicht belastbar sein würde.
Von dort sollte dann die weitere Versorgung
final geplant werden.
Differenzialdiagnostisch [10–12] war
auch ein Hyperthermiesyndrom zu diskutieren,
da die Gabe von Tolperison
dieses auslösen kann, zumal es in Maximaldosis
gegebenwurde und gleichzeitig
mehrere Medikamente eine CYP2D6-
Affinität hatten. Bei der Patientin war
jedoch nicht bekannt, welche Form von
„metabolizer“ sie war. Eine Bestimmung
Zusammenfassung · Abstract
Z Gerontol Geriat 2018 · 51:573–578 https://doi.org/10.1007/s00391-017-1230-6
© Der/die Autor(en) 2017
W.Weinrebe · A. Moutaouakil · K. Risz · M.Martin · K. Jeckelmann · S.Goetz
89 Jahre, Depression, Sturz mit Beckenfraktur, schwerste
Verwirrtheit – das serotonerge Syndrom. Differenzialdiagnose,
Bedeutung von CYP450 und ökonomische Betrachtungen
Zusammenfassung
Es wird eine Fallkasuistik einer 89-jährigen
Patientin geschildert, die wegen einer Immobilität
bei Schmerzen in die Klinik eingewiesen
wurde. Nachdem zunächst die Ursache der
Schmerzen klinisch geklärt und therapeutisch
versorgt wird, zeigt sich im weiteren
klinischen Verlauf bei dieser hochbetagten
Frau ein gefährlicher Symptomkomplex aus
Agitiertheit, Verwirrtheit und kognitivem
Abbau, der gravierende Formen annimmt.
Die Aufarbeitung dieses Falls zeigt einerseits
eine typische Konstellation von Schmerz
und Depression im Alter; andererseits
ist die medikamentöse Behandlung in
diesem Fall nicht untypisch und konnte ein
schweres serotonerges Syndrom entwickeln.
Interaktion, Diagnosefindung, Differenzialdiagnose,
pharmakologische, funktionelle,
kodiertechnische und ökonomische Aspekte
des Verlaufs werden diskutiert.
Schlüsselwörter
Medikamenteninteraktionen · CYP450 ·
Geriatrischer Patient · Depression ·
Schmerztherapie
Age 89 years, depression, fall with pelvic fracture, severe
confusion – serotonin syndrome. Differential diagnosis,
importance of CYP450 and economic considerations
Abstract
A case study of an 89-year-old patient is
reported, who was admitted to hospital
because of immobility due to pain. After the
cause of the pain could initially be clarified
and treated, the further clinical course in
this very old woman showed an alarming
symptom complex of agitation, confusion
and cognitive deterioration, which took on
grave forms. The work-up of this case showed
a typical constellation of pain and depression
in old age; however, the pharmaceutical
treatment in this case is not atypical and could
lead to a severe serotonin syndrome. The
interaction, diagnostics, differential diagnosis,
pharmacological, functional, codification and
economic aspects of the course of the disease
are discussed.
Keywords
Medical side effects · Geriatric patients ·
Depression · Pain therapy
wurde erst postklinisch durchgeführt
(.Abb. 2).
Das anticholinerge Syndrom entfiel,
da keine Verwendung von trizyklischen
Antidepressivaoderandereanticholinerg
wirkenden Substanzen verwendet wurden.
Das maligne neuroleptische Syndrom
entfiel, denn es erfolgte zwar eine
Gabe von Quetiapin und Haloperidol,
aber die Symptomatik zeigte keine Hyporeflexie,
Koma oder Katatonie.
Die medikamentöse Anamnese und
die pharmakologische Eigenschaften
(inklusive der Eliminationshalbwertzeit
der verabreichten Medikationen) [13,
14] brachte zutage, dass eine serotonerge
Risikokonstellation vorlag: Die
Patientin erhielt wegen des ausgeprägten
Schmerzsyndroms bei komplexer
Beckenringfraktur eine kombinierte
i. v.-Schmerzmedikation mit Pethidin
400mg + 2,5 g Novaminsulfon mit
2–4ml/h. Die Gesamtmenge war damit
in 24 h 400–800mg Pethidin und
2,5–5 g Novaminsulfon i. v. Parallel dazu
war die Medikation der Patientin mit
Mirtazapin, Citalopram und Quetiapin
und Lorazepam weitergeführt worden.
Es ist pathophysiologisch nachgewiesen[
15],dass einelängerfristigeGabevon
Pethidin mit der Kumulation seines aktiven
Metaboliten Norpethidin zu einer
Hemmung derWiederaufnahme von SerotoninausdemsynaptischenSpalt
führt.
Auch Citalopram wirkt als selektiver
Serotonin-Wiederaufnahmehem-
Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 5 · 2018 575
Übersichten
Tab. 1 Klinische Dokumentation (Pflege) bis zur Übernahmein die Akutgeriatrie (t = Tag)
t0 um 20.38 Aufnahme, orientiert, klar, schmerzgeplagt, teilmobil
t1 um 22.12 Delirentwicklungmit Unruhe, Verwirrtheit
t2 um 03.45 Tag-Nacht-Umkehr, verwirrt, hypermotorisches Delir
um 19.00 Sturz auf demWeg zur Toilette, Beckenringfraktur
um 21.00 Beginn der Perfusortherapiemit Pethidin + Novalgin, Patientin schläft
tief
t3 um 13.19 Allgemeinzustand schlechter, trinkt nichtmehr, reagiert kaum
um 14.03 Kaltschweißige Patientin
t4 um 10.07 Unruhe zunehmend, kaum zu beruhigen
um 23.12 Weiteremotorische Unruhe, fahrig, zittrig
t5 um 15.00 Kann keine Anforderungen mehr umsetzen, Becher fällt aus der Hand,
greift in die Luft, nestelt
t6 um 04.30 Schreit, schlägt umsich, keine Kontaktaufnahmemehrmöglich
t7 um 04.35 Ataktische Zuckungen, zittert amganzen Körper, Tachykardie, Rigor
um 10.00 Verlegung von der Orthopädie in die Akutgeriatrie
mer.Diese beiden Substanzen führten zu
einem deutlich erhöhten Serotoninangebot
im synaptischen Spalt. Zudem kann
Oxycodon über den Anstieg von Serotoninfreisetzung
in weiten Bereichen des
Vorderhirns die Konzentration steigern
und dann zusammen mit Citalopram
ein serotonerges Syndromauslösen.Weitere
Kombinationen mit serotonergen
Effekten sind möglich [16].
Ökonomische Betrachtung des
serotonergen Syndroms in den
DRG
Da das serotonerge Syndrom nicht kodierbar
ist, war es schwierig, die dahinterliegenden
Aufwände adäquat abzubilden:
Personalaufwand (durchgehende,
hochfrequente Versorgung mit 2MA
des Pflegepersonals, 3 tägliche ärztliche
Visiten, stärkere Einbindung von
leitenden Ärzten, multiprofessionelle
Versorgung, mehrere Disziplinen mit
Anästhesisten, Orthopäden, Internisten,
Geriatern, Ernährungsmediziner), medizinische
Diagnostik (hochfrequente
Laborkontrollen, teure Diagnostik [Prokalzitonin,
Gerinnung, Schädel-CT]),
medizinische Therapie (i. v.-Schmerzperfusor,
i. v.-Antibiotikagabe, parenterale
Ernährung, multiprofessionelle
Therapiekonzepte mit Physiotherapie,
Ergotherapie, aktivierend therapeutische
Pflege, Sozialarbeit, Neuropsychologie).
Man könnte die entstandenen Kosten
durch eineVergleichsberechnung abschätzen,
denn es besteht klinisch eine
Nähe zum hypermotorischen Delir, bzw.
Teiledes serotonergenSyndroms sindklinisch
so klassifizierbar. Die Kostenstruktur
des hypermotorischen Delirs wurde
publiziert [17]. Hypermotorische Delirien
dauern im Schnitt 1,4 Tage und kosten
ca. 1000 € für Personal und Medikation
bei deutschen Personal- und Sachkosten.
Bildet man modellhaft klinisch
das serotonerge Syndrom als hypermotorisches
Delir (hier Dauer über 9 Tage)
ab, sind die Kosten abschätzbar: Daraus
ergibt sich ein geschätzter Kostenfaktor
von 6400 €/19.200 sFr. für dieses serotonerge
Syndrom. Hinzukämen allerdings
noch die Kosten für Medikamente (i.v.-
Schmerztherapie und Antibiose) und labortechnische
(Prokalzitonin, Blutkulturen)
und radiologische Zusatzdiagnostik
(CT-Schädel), denn sie sind deutlich höher
als beim Delirpatienten.
Die modellhafte Rechnung (.Tab. 2)
zeigt ökonomisch, dass die Aufwände
für ein serotonerges Syndrom als Kosten
nicht im DRG-System gedeckt sind und
letztlich die Mehrkosten von der Klinik
getragen werden müssen. Sie zeigt aber
auch,dassdieindenDRGangelegteinterdisziplinäre
Zusammenarbeit zwischen
operativen und geriatrischen Abteilungen
einen optimierten Verlauf und auch
eine Kostendeckung dieser enormen Zusatzkosten
ermöglichen kann. Besonders
deutlich ist dieser Effekt, wenn die Patientinfrühestmöglich
indieAkutgeriatrie
gesteuert worden wäre.
Diskussion
Das serotonerge Syndrom ist nicht selten;
eine genaue Inzidenz ist aber nicht
bekannt, da viele Ereignisse unerkannt
verlaufen. Bei der Gabe von SSRI stellen
sich in 16–18% der Fälle Nebenwirkungen
oder toxische Auswirkungen ein. In
einer Statistik des U.S. Poison Control
Centers aus den Jahren 2002 und 2005
waren unter den gemeldeten Vergiftungen
mit SSRI 0,2% Todesfälle beschriebenworden[
18–20].Antidepressiva sind
diemit Abstand amhäufigsten verordneten
Substanzen. Der am häufigsten verschriebene
selektive „serotonin reuptake
inhibitor“ (SSRI) ist Citalopram, dessen
„defined daily doses“ (DDD) lag 2011
bei 338,7 Mio. Mirtazapin ist nach Citalopram
das Psychopharmakon mit den
zweithäufigsten Verordnungen mit einer
DDD von 150,4 Mio. im Jahr 2011 [21].
Therapierende und verordnende Ärzte
müssen sich die Zusammenhänge dieser
Substanzen und ihrer Gefahren klarmachen.
Dies gilt insbesondere für die
multimorbiden, geriatrischen Patienten,
die häufig mehr als 6 Medikamente und
sehr oft Antidepressiva verschrieben bekommen.
Aber auch andere Antidepressiva,
wie Sertralin oder Fluvoxamin, können
zur Induktion des serotonergen Syndroms
führen [22, 23].
In dieser hochbetagten, geriatrischen
Patientengruppe sind Schmerzen ein
häufigesThema. Der Arzneimittelreport
2012 [24] zeigt, dass die Schmerzmedikamente
inzwischen auf Platz 2 aller
Verschreibungen liegen. Damit ist auch
die Wahrscheinlichkeit, bei Schmerzen
ein Opioid verschrieben zu bekommen
und darauffolgend ein serotonerges Syndrom
zu erleben, deutlich erhöht [25].
Bei der Patientin waren die rechtsseitig
geklagten Schmerzen des Beins und
das inflammatorische Syndrom möglicherweise
den schweren degenerativen
Veränderungen am rechten Hüftgelenk
geschuldet.
Die Ursache des Sturzes ist multimodal
bedingt. Ein wichtiger Punkt istmöglicherweise
die Tatsache, dass die Patientin
bei Aufnahme Tolperison (Mydocalm)
erhalten hat, ein zentral wirkendes
Muskelrelaxans. Die Dosis war zwar
mit 450mg korrekt, aber die Substanz
576 Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 5 · 2018
Tab. 2 Modellrechnung
DRG DRG CMP Erlös VD Tagessatz Kosten Ertrag
G-DRG (LBFW
3232,73 )
L63F 1,26 4073,23 21 193 6400 –2326
Mit 8-550.1 L44Z 2,275 7345,46 21 350 6400 +945
Mit 8-550.1
Sofort in Geriatrie
L44Z 2,275 δa
+1400 
17 423 6400 +2345
Swiss-DRG (Fallwert
10.000 sFr.)
L63B 1,2 12.000 21 571 19.200 –6800
Mit 93.89.91 A95C 2,305 23.050 21 1097 19.200 +3850
Mit 93.89.91
Sofort in Geriatrie
A95C 2,305 δb
+6120 sFr
17 1355 19.200 +9970
aδ-Ertrag von +1400 € errechnet sich aus: Verlust an DRG-Erträgen bei 0,7 CMP und 4 Tagen Behandlung
(1200 €) + Verweildauereffekt –4 Tage (200 €) zwischen 21 und 17 Tage Behandlung)
bδ-Ertrag von +6,120 sFr. errechnet sich aus: Verlust an DRG-Erträgen bei 0,7 CMP und 4 Tagen Behandlung
([4000 sFr.] + Verweildauereffekt –4 Tage [2120 sFr.] zwischen 21 und 17 Tage Behandlung)
LBFWLandesbasisfallwert
wird ebenso überCYP2D6 verstoffwechselt,
wie das Oxycodon und das Mirtazepin.
CYP2D6 ist am Stoffwechsel etwa
jedes 4. Arzneimittels beteiligt, darunter
vieler Antidepressiva, Neuroleptika,
β-Adrenozeptor-Antagonisten, Antiarrhythmika,
Antitussiva und Antiemetika.
Eine genetisch bedingte Defizienz
führt zu einer deutlich verlangsamten
Elimination aus dem Körper, was zu einer
relativenÜberdosierungmit den entsprechend
verstärkten Nebenwirkungen
führt.CYP2D6oxidiertbzw.hydroxyliert
in der Leber bestimmte Substrate (Pharmaka)
und aktiviert (Pro-Drug) oder deaktiviert
diese dadurch. Das CYP2D6
kann als „poor metabolizer“ oder als „ultra
extensive metabolizer“ vorliegen – im
ersten Fall würde sich die Wirkung der
Medikamente potenzieren. Die Bestimmung
der CYP2D6-Aktivität bei der Patientinbestätigte,
dass sie ein „poormetabolizer“
war, was dieAuslösung des serotonergen
Syndroms pharmakologisch erklärt.
So ist esmöglich, dass auch 450mg
eine Dosis ergeben und trotz der kurzen
HWZmit für den Sturz, die Unruhe, den
Tremor, das Schwitzen und die Temperatur
verantwortlich sein können [26].
EinweitererRisikofaktor hinsichtlich der
Sturzgenese ist das Delir, das sich schon
kurznachderAufnahme eingestellthatte.
Es war wichtig, dass die Diagnose Delir
gestellt wurde. Sie ist eine Trigger-
Diagnose, die den Einstieg in die weitere
Abklärung eröffnet. Erst die Symptomkonstellation
aus Ataxie, Schreien,
Zittrigkeit und der motorischen Unruhe
waren das Argument, die „demente
Patientin mit Delir“ in die Geriatrie zu
verlegen. Wie sich rasch herausgestellt
hat, ist die Patientin nicht dement gewesen.
Sie hatte eine bis zur Aufnahme
in der Klinik bestehende hohe Autonomie,
relativeGesundheitundgute geistige
Leistungsfähigkeit. Sie war anamnestisch
depressiv und deswegen behandelt worden.
Dabei ist es erstaunlich, dass die
zuvor schon bestehende Kombinationstherapie
aus Citalopram und Mirtazepin
hinsichtlich der serotonergen Wirkung
imVorfeld bei dieser Patientin keine Nebenwirkungen
gezeigt hatte.
Zwei Bereiche können die behandelnden
Ärzte rasch auf die richtige Fährte
des serotonergen Syndroms führen: 1. die
Überprüfung von zusätzlichen neurologischen
Symptomen:Die neurologischen
Symptome mit Ataxie, Zittern, Erregbarkeit,
Klonus, Hyperthermie, Tachykardie
und Tachypnoe sind wegweisend für
ein serotonerges Syndrom. 2. Die Überprüfung
einer Risikokonstellation bei der
Medikation: Die medikamentöse Vorbehandlung
mit einem SSRi oder einem
NaSSA stellt eine eindeutige Risikokonstellation
für serotonerge Nebenwirkungen
dar, insbesondere, wenn eine zusätzlich,
evtl. rasch effektive Schmerzmedikation
notwendig wird, wie in diesem
Fall.
Möglicherweise war retrospektiv die
24 h nach Aufnahme dokumentierte delirante
Symptomatik schon der Beginn
des serotonergen Syndroms in sehr milder
Form. Zu diesem Zeitpunkt hatte die
Patientin zusätzlich zu Citalopram und
MirtazapindasSchmerzmittelOxycodon
erhalten – auch diese Kombination ist in
der Literatur als serotonerger „Mix“ beschrieben
[16].
Richtig entwickelt hat es sich retrospektiv
aber erst unter der Pethidingabe
mit einer Kumulation des Norpethidins
unter kontinuierlicher i. v.-Gabe in sehr
hohen Dosen. Auch dieserMechanismus
ist in der Literatur vorbeschrieben [27].
DieWiederaufnahme der zentral wirkendenMedikamentemuss
sehr sorgfältigundkritischgesehenwerden,
willman
ein raschesWiederaufflammen des serotonergen
Syndroms vermeiden [28].
Fr. K. hatte mit ihren 89 Jahren ein
mittelschweres bis schweres serotonerges
Syndrom überlebt – dies war möglicherweise
nur auf Grund der gesunden Ausgangslage
und der Abwehrkraft der 89-
jährigen Frau möglich.
Der Zusammenhang der Verstoffwechslung
der Medikamente über
CYP3A4 und CYP2D6 zeigt in der
pharmakologischen Bestimmung der
Aktivität dieser beiden Zytochrome, wie
wichtig für Alterspatienten eine solche
Information vor Beginn von Therapien
mit Medikamenten sein könnte. Ob eine
Routinemessung der CYP-Aktivität bei
Alterspatienten vielleicht sinnvoll wäre,
könnte diskutiert werden.
In diesem Fall hatte das serotonerge
Syndrom 9 Tage gedauert. Die Kosten eines
serotonergenSyndroms sindvondem
Zeitpunkt der Diagnose, der Bedingung
undAufrechterhaltung abhängig.Nimmt
man die 9 Tage diesen Falls zur Grundlage,
so wurden durch dieses serotonerge
Syndrom für die Klinik 6400 € bzw.
19.200 sFr. an Kosten erzeugt. Dies kann
zu einer kalkulatorischen Unterdeckung
eines serotonergen Falls führen. Auch
wenn dasDRG-Systemkeine direkte Abbildung
von serotonergen Syndromen in
derMatrix der Kostenabbildung vorhält,
bietet es jedoch eine sehr wichtige Möglichkeit
für die Versorgung dieser Patienten,
nämlich die ökonomisch bewertete
interdisziplinäre Zusammenarbeit von
Abteilungen bei geriatrischen Patienten.
Diese positiven Eigenschaften des DRGSystems
müssten neben der qualitativen
Versorgung auch hinsichtlich der ökonomischen
Bewertung stärker im Wissen
Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 5 · 2018 577
Übersichten
der behandelnden Ärzte verankert werden.
Eine gezielte Frühsteuerung vonsolchen
Patienten in eine kompetente Versorgung
wie die Akutgeriatrie dürfte und
sollte ausprognostischenundfunktionellen
Gründen angestrebt werden.
Korrespondenzadresse
Dr.med.W.Weinrebe, MD, MSc
University of Witten Herdecke
Witten-Herdecke, Germany
[email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. W.Weinrebe, A.Moutaouakil,
K.Risz,M.Martin,K. JeckelmannundS. Goetzgeben
an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren
durchgeführten Studien anMenschen oder Tieren. Alle
Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige
Angaben innerhalb desManuskripts zu identifizieren
sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung
gegeben.
Open Access.Dieser Artikelwird unter der Creative
CommonsNamensnennung 4.0 International Lizenz
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de) veröffentlicht,welche die Nutzung, Vervielfältigung,
Bearbeitung, Verbreitung undWiedergabe
in jeglichemMedium und Format erlaubt, sofern
Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und dieQuelle
ordnungsgemäßnennen, einen Link zurCreativeCommons
Lizenz beifügen und angeben, obÄnderungen
vorgenommenwurden.
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578 Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 5 · 2018
Translation - English
Overviews
Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie [Journal for Gerontology and Geriatrics] 5 · 2018
Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 5 · 2018 |
Z Gerontol Geriat 2018 · 51:573–578
https://doi.org/10.1007/s00761-017-0295-6
Submitted: January 30, 2016
Reviewed: January 7, 2017
Approved: March 27, 2017
Published online: 18. April 2017
© The author(s) 2017
Translated from the German by Nelly Thomas ©2019

W. Weinrebe1,2 · A. Moutaouakil1 · K. Risz1 · M. Martin1 · K. Jeckelmann1 · S. Goetz1
1 Geriatric Medicine and Rehabilitation, Hôpital Fribourgois [HFR Fribourg], Meyriez, Switzerland
2 University of Witten Herdecke, Witten-Herdecke, Germany

89 years old, depression, pelvic fracture after falling,
severe confusion: serotonergic syndrome

Differential diagnosis, importance of CYP450 and financial considerations

Case history

Anna K. had been referred to hospital care by her general practitioner due to exacerbations in her right leg. Anna had described increasingly immobilizing pain in her lower back, buttocks, and right leg up to the medial edge of her foot, and toes that had increased continuously during the past 6 days. There had been no previous trauma, fall or heavy lifting. The pain intensity and its qualities could not be described. She had eaten less in the last few days. Her bowel movements were normal up to the day before going to the hospital; she was, however, more constipated. She stated not having urine or stool incontinence.

Social case history: Anna lived alone. Two times a day, she received support in the form of outpatient and meal services. Recently, she was registered in a nursing home since home treatment had become more difficult and more cumbersome. With reference to her cognitive skill, there was no history of incapacitation. Nevertheless, she had been treated for depression.

At hospitalization, the neurological status displayed symmetric sensitivity and normal strength in the lower extremities, except for dorsal extension in the foot and extension in the big toe (muscle strength grade M4). The perianal sensitivity and sphincter tone were preserved. The remaining status was normal. A fresh fracture was ruled out in the radiologic evaluation of the lumbar spine. Moderate to marked spondylarthrosis and concentrated coxarthrosis on the right side in case of mildly increased CRP (40 mg/L) were apparent. Anna was hospitalized for analgesic therapy and mobilization under the guidance of physical therapy. The hypokalemia detected upon admission was treated with potassium and magnesium. During her hospital stay, Anna fell approximately 50 cm to the floor in the evening of 12/24/2015. In this connection, she suffered a fracture of the inferior ramus of pubis on the left and an acetabulum fracture on the left.

The pain medication needed to be adapted since Anna complained of very strong immobilizing pain in her left pelvis. The pain medication with oxycodone (OxyContin) was expanded and switched to the continuous pain perfusor with pethidine (pethidine) and novamamine (Novalgin) due to an insufficient response. In addition, Anna received paracetamol (Dafalgan) i.v. and tolperisone (Mydocalm). p.o. A simple case of cystitis was nitrite positive in the urine status and the Uricult®, E. coli-sensitive to all common antibiotics and was treated bacteriostatically with a single 3 g dose of fosfomycin (Monuril).

During the course of treatment and based on this documentation (Table 1), the patient became delirious with symptoms of disorientation, hallucinations (monologues), and psychomotoric restlessness, such as fiddling and partial somnolence. The symptoms were more severely pronounced at night, in addition to anxiety. The neuroleptic therapy with quetiapine was increased continuously and brought about a certain level of improvement. As a result, Anna became partially able to recall the names of family members. The CT (computer tomography) scan
dated 12/28/2015 of the pelvis displayed, besides the acetabulum fracture on the left side, a dislocation of the lower fracture of the inferior ramus of pubis, left and an additional fracture of the sacral with no involvement of the neuroforamina (Ill. 1). Due to this complex situation, Anna was transferred to the Acute Geriatric Department for continued treatment.

When the patient was transferred to the Geriatric Department at 10 a.m. in the morning, her "delirious symptoms" stood formally in the foreground after having treated her pelvic ring fracture conservatively and her indicated "dementia development". The symptoms had started spontaneously on Day 1 after being hospitalized according to the existing clinical documentation. The symptoms fluctuated during the day and the night. The patient displayed an inability to follow a conversation or to follow what was said. In addition, her thoughts were disorganized. She seemed to be drowsy at intervals and could not be woken up and the CAM score criteria for a delirium were fulfilled. The CAM-S was performed to assess the severity of the delirium and with a score of 6 points, a severe delirium was the case. In formal terms, this was a severe, hypermotoric delirium.


Ill. 1 Severe coxarthrosis, right; anterior acetabulum fracture, left; dislocated fracture of the inferior ramus of the pubis, left; fracture of the sacrum


A. Genetic results

Gene Genotype




Cytochrome



CYP1A2
*1A/*1F, heterozygous

CYP2D6 *4/ *4, homozygous
CYP2C19
*1/ *1, no variation
CYP2B6 *1/*22, heterozygous

CYP3A4
*1/ *1, no variation
CYP3A5 *3/ *3, homozygous

Ill. 2 Results of the pharmacogenetic analysis

Clinically and neurologically, the patient was noticeably nervous and anxious. In reference to her muscular movements, she was very restless and shaky. Only slight reflexes were triggered when tapped lightly or the arms were touched. Her legs were constantly moving. In addition, she became unable to speak. Her speech was incomprehensible and incoherent.

Her eyeballs wandered while her pupils were normally dilated. In addition, the overall tone of all the extremities and a relatively rigid neck were also visible. The differential diagnoses displayed potential meningitis and a cerebral, ischemic or embolic event. However, neck stiffness was not very pronounced. No headaches, Brud Zinc or Kerning signs, or photophobia were observed. For an insulin event, no focal spots were indicated in the sense of paresis or motor weakness. All of her extremities moved spontaneously and vigorously. However, her movements were uncoordinated; her speech was not understandable. A CCT was very difficult to perform because of the patient’s restlessness, but did not reveal a pathological focus. Performing a lumbar puncture or an MRI was not feasible in the current situation. The chest x-ray did not show any indications. Clinically, tachycardia and hypertension existed. The patient developed fever and diarrhea. The laboratory chemistry presented an electrolyte imbalance and an infection constellation in conjunction with an elevated CRP level of 97 mg/dL. The WBC count was 10,200. The BGA showed the image of non-compensated respiratory alkalosis in conjunction with tachypnea, tachycardia, and septic high temperatures.

Initially, the symptoms of serotonergic syndrome were compared with those of the serotonergic syndrome according to Sternberg [3–6]: autonomic dysfunction, neuromuscular signs, changes in cognitive levels and behavior in the presence of serotonergic medication. In this case, the patient’s symptoms showed significantly more than the required 3 areas covered according to Sternberg. In addition, the serotonergic syndrome met the criteria of the "Hunter decision rules" [7, 8]. These criteria need to be positive in a minimum of one area and the patient was positive in 3 of them [2, 4, 5].

Diagnoses
• Strong suspected indication of moderate to severe serotonergic syndrome
• Hypermotoric delirium
• Possibly an arthritic recurrence in conjunction with concentrated coxarthrosis
on the right side
• Primary chronic pain syndrome in the right leg and locomotion disorders
• Multifactorial fall (tolperisone, delirium, immobility)
• Secondary, acute severe pain syndrome in conjunction with the pelvic ring
fracture
• Arterial hypertension

Following the patient's transfer to the Acute Geriatric Department, her pain treatment with pethidine was initially terminated and switched to a lower dosage of fentanyl (Durogesic® matrix) (12.5 μg) since fentanyl triggers or maintains serotonergic syndromes less or rarely based on relevant studies [7, 8]. All centrally active drugs, particularly mirtazapine (Mirtazapine), citalopram (Cipramil), quetiapine (Quetiapine), lorazepam (Lorazepam), and tolperisone (Mydocalm) were stopped. 5 mg of diazepanum (Diazepam) rectal were administered (multiple daily, as needed). In conjunction with increasing and septic high temperatures up to 39.4°, blood cultures were collected and physical cooling procedures were initiated. The dosage for cefepimum (Cefepime) was renally adjusted to 500 mg and administered 2 times intravenously. By adjusting the increasing retention parameters, the i.v. volume was replaced and the electrolytes balanced (hypernatremia (156 mmol/L), (hypokalemia (3 mmol/L). Multiple monitoring of the symptoms on a daily basis was defined.

The patient became somewhat quieter 24 h after stopping the medication. Her fever dropped after 48 h, she became alert and opened her eyes on purpose. She nevertheless developed strong inflammation parameters while maintaining a continued unclear focus (the blood cultures remained negative). Anna received an extended spectrum of antibiotics. Eighty hours after discontinuation, the serotonergic syndrome had almost completely resolved; she still fiddled a bit, yet the neurological symptoms had almost disappeared. She was slowly able to eat again after previously receiving peripheral venous nutrition (Smofkabiven peripher). The patient was able to speak again and communicate. She was focused, yet unable to remember. At this time, the depressive syndrome reappeared, which had been treated beforehand with mirtazapine and citalopram. Treatment with the medication was, however, not resumed since there had been negative reports in the literature and the recurrence of the serotonergic syndrome definitely had to be avoided. Mobilizing the patient in a wheelchair was also possible under pain therapy. Reorganizing care in a hospital bed was planned since the patient would not be to resume normal activities for another 6 weeks due to her pelvic fracture. From there, the further final therapy was planned.

The differential diagnosis [10–12] also foresaw a discussion on hyperthermia syndrome, which could be triggered by the administration of tolperisone, especially since the maximum dosage had been given, and several drugs simultaneously possessed a CYP2D6 affinity. However, it was not known which type of "metabolizer" the patient was. This was initially determined post-clinically (Fig. 2).

The anticholinergic syndrome disappeared since no tricyclic antidepressants or other anticholinergic agents had been used. The malignant neuroleptic syndrome also disappeared since one dose each of quetiapine and haloperidol had been administered, yet the symptomology showed no hyporeflexia, coma, or catatonia.

The medical history and pharmacological properties of the administered medications (including the elimination half-lives) [13, 14] showed that a serotonergic risk constellation existed. In conjunction with the patient's pronounced pain syndrome due to the complex pelvic ring fracture, she received a combined i.v. pain medication of pethidine 400 mg plus 2.5 g of metamizole with 2-4 ml/h. The total volume was continued with 400-800 mg pethidine and 2.5-5 g of metamizole i.v. In parallel, the patient's medication was continued with mirtazapine, citalopram, quetiapine, and lorazepam.

It has been pathophysiologically proven [15] that a longer term dosage of pethidine along with the accumulation of its active metabolite norpethidine leads to an inhibition of serotonin re-uptake from the synaptic gap.














Table 1 Clinical documentation (care) for transfer to the Acute Geriatrics Department
(D = day)

D0
8:38 p.m. Hospitalized, focused, clear, plagued by pain, partially mobile

D1 10:12 p.m.
Development delirium along with restlessness, confusion
D2
3:45 a.m. Day/night reversal, confused, hypermotoric delirium

7:00 p.m.
Fell on the way to the bathroom, pelvic ring fracture
9:00 p.m. Start of perfusor therapy with pethidine and Novalgin. Patient had deep sleep.

D3 1:19 p.m.
General condition worse. Patient does not eat anymore, hardly any response.
2:03 p.m. Patient in cold sweat

D4
10:07 a.m.
Increased restlessness, hardly able to calm patient down
11:12 p.m. Further motorical agitation, nervous, shaky

D5 3:00 p.m. Can no longer carry out any requests, mug fell out of patient's hand, reached into the air, fiddled around.

D6 4:30 a.m.
Screamed, lashed out, communication no longer possible
D7
4:35 a.m.
Ataxic spasms, whole body shook, tachycardia, rigors

10:00 a.m.
Transfer from the Orthopedic Department to the Acute Geriatric Department


Citalopram also acted as a selective serotonin reuptake inhibitor. These two substances resulted in significantly increased serotonin exposure in the synaptic gap. In addition, oxycodone may increase concentrations of serotonin release in broad areas of the forebrain and then trigger serotonergic syndrome together with citalopram. Other combinations resulting in serotonergic effects are possible [16].

Financial considerations of serotonergic syndrome in the DRG
Since serotonergic syndrome cannot be coded, it was difficult to adequately reverse the underlying efforts: staff costs (continuous, highly frequent care with 2 caregivers, 3 daily physician rounds, major involvement of senior physicians, multi-professional care, multiple disciplines including anesthetists, orthopedists, internal specialists, geriatricians, nutritionists), medical diagnosis (highly frequent laboratory checks, expensive diagnostics (procalcitonin, coagulation, CT skull), medical therapy (i.v. pain perfusor, i.v. administration of antibiotics, parenteral nutrition, multi-professional therapy concepts including physiotherapy, ergo therapy, activated therapeutic care, social work, neuropsychology).

The cost of the resulting costs might be estimated by a comparison calculation since there is a clinically close relationship to hypermotoric delirium, resp. parts of the serotonergic syndrome are classifiable this way. The cost structure of the hypermotoric delirium has already been published [17]. Hypermotoric deliriums last 1.4 days on average and cost approximately € 1,000 for staff and medication in personnel and material expenses in Germany. In the absence of a clinical model for serotonergic syndrome as a hypermotoric delirium (in this case for 9 days), the costs may be estimated as follows: the results are an estimated cost factor of € 6,400/CHF 19,200 for this serotonergic syndrome. To be added, however, are the costs of medication (i.v. pain therapy and treatment with antibiotics); technical laboratory (procalcitonin, blood cultures); and additional radiological diagnostics (CT skull) as they are considerably higher than in the case of a delirium patient.

The model calculation (Table 2) demonstrates that the financial costs for serotonergic syndrome are not covered in the DRG [diagnosis-related groups] system and ultimately require that the clinic assume the additional costs. It also nevertheless demonstrates that the interdisciplinary collaboration between the operative and geriatric departments created by the DRG can enable an improved course of treatment and also the coverage of these enormous additional costs. This effect is

particularly evident when the patient is monitored as early as
possible by the acute geriatric department.

Discussion
Serotonergic syndrome is not rare; however, the precise incidence is unknown because many events go unrecognized. When SSRIs [serotonin reuptake inhibitors] are administered, adverse reactions or toxic effects are reported in 16–18% of cases. In a statistic dating back to 2002 and 2005 by the U.S. Poison Control Centers, poisonings with SSRIs were reported in 0.2% of deaths [18–20]. Antidepressants are by far the most commonly prescribed substances. The most commonly prescribed selective SSRI is citalopram, the defined daily doses (DDD) of which were 338.7 million in 2011. After citalopram, the psycho pharmaceutical mirtazapine is the second most frequent prescription with a DDD of 150.4 million in 2011 [21]. Treating and prescribing physicians must become aware of the associations between these agents and their hazards. This applies especially to the multi-morbid geriatric patients who often take more than 6 medications and very commonly prescribed antidepressants. Yet other antidepressants, such as sertraline or fluvoxamine, can lead to the induction of serotonergic syndrome [22, 23].

In this very elderly, geriatric patient population, pain is a common issue. The Drug Report 2012 [24] shows that the pain medications rank second of all prescriptions made. As such, the probability of being prescribed an opioid against pain and then experiencing serotonergic syndrome is significantly increased [25]. With this patient, severe degenerative changes in the right hip joint were possibly the cause of the pain in the right leg pain and the inflammatory syndrome.

The cause of her fall was multimodal. An important point is possibly the fact that the patient had received tolperisone (Mydocalm), a centrally acting muscle relaxant, upon admission. While the 450 mg dosage was correct, the substance was metabolized via CYP2D6, same as oxycodone and mirtazepine. CYP2D6 is part of the metabolic process of approximately every 4th medicine including many antidepressants, neuroleptics, β-adrenoceptor antagonists, anti-arrhythmic agents, antitussives and antiemetics. A genetic deficiency results in a dramatically slowed elimination from the body resulting in a relative overdose with accordingly increased side effects. CYP2D6 oxidizes and hydroxylizes certain substrates (pharmaceuticals) and activates (pro-drug) or deactivates these in the liver. The CYP2D6 may present as a "poor metabolizer" or an "ultra extensive metabolizer". In the first case, the effects of the medications would increase. Determining the CYP2D6 activity in the patient confirmed that she was a "poor metabolizer", which explains the trigger for the serotonergic syndrome. It is thus possible that 450 mg may also be one dose and may be responsible for the patient's fall, restlessness, tremor, cold sweat, and temperature in spite of the medication's short half-life [26]. Another risk factor for a fall is when a delirium develops shortly after hospitalization.


Table 2 Model calculation

DRG
DRG CMP
Revenue Length of
stay
Daily
rate Costs
Yield
G-DRG
(LBFW € 3,232.73)
L63F 1.26
4,073.23 21 193 6,400
–2,326
With 8-550.1
L44Z 2.275
7,345.46 21 350 6,400
+945
With 8-550.1
Immed. to Geriatric Dept.
L44Z 2.275
δa
€ +1,400
17 423 6,400
+2,345
Swiss DRG
(Case Value CHF 10,000)
L638 1.2
12,000 21
571 19,200
–6,800
With 93.89.91
A95C 2.305
23,050 21
1,097 19,200
+3,850
With 93.89.91
Immed. to Geriatric Dept.
A95C 2.305 δb
CHF +6,120 17
1,355 19,200
+9,970
aδ yield of + €1,400 based on the calculation: loss of DRG yields at 0.7 CMP and 4 days of treatment (€ 1,200 plus effect of length of stay -4 days (€ 200) between 21 and 17 days of treatment)
bδ income of CHF +6,120 based on the calculation: loss of DRG yields at 0.7 CMP and 4 days of treatment ([CHF) 4,000] plus effect of length of stay -4 days (CHF 2,120) between 21 and 17 days of treatment)
LBFW = country-based case value



It was important that the diagnosis “delirium” had been made. It is a trigger diagnosis that opens the way into further investigation. Initially, it was the symptom constellation of ataxia, screaming, shakiness and psychomotor agitation that served the argument to transfer the "demented patient with delirium" to the Geriatrics Department. As it quickly turned out, the patient was not demented. Up to her hospitalization, she had been highly autonomous, relatively healthy, and was mentally fit. She had had a history of depression, which is why she was treated. In this case, it is surprising that the previous combination therapy of citalopram and mirtazepine has not shown any side effects in relation to the serotonergic impact in this patient.

Two areas can rapidly lead treating physicians on the right track of serotonergic syndrome:

1. Verify additional neurological symptoms:
The neurological symptoms along with ataxia, tremors, excitability, clonus, hyperthermia, tachycardia, and tachypnea pave the way for serotonergic syndrome.

2. Verify the risk constellation in conjunction with the medication:
Previous medication treatment with an SSRI or an NAssA represents a clear risk factor for serotonergic side effects, particularly if an additional, fast effective pain medication becomes necessary as in this case.

Retrospectively, the symptoms of delirium documented in the 24 hours after hospitalization possibly already represented the onset of a very mild form of serotonergic. At this point in time, the patient had been given an additional type of medication described as a serotonin mixture in addition to citalopram and mirtazapinda [as illustrated in the literature [16].

In retrospect, the treatment had not developed in the right way until the patient received pethidine with an accumulation of norpethidine under continuous i.v. administration in very high doses. An account of this mechanism was also given in the literature [27].

The re-introduction of centrally acting drugs must be considered very carefully and critically to avoid a rapid resurgence of serotonergic syndrome [28]. Anna survived moderate to severe serotonin syndrome at 89 years of age, possibly only because of her healthy baseline state and her body's power of resistance.

The relationship of metabolizing the medication through CYP3A4 and CYP2D6 has shown how important such information might be for the pharmacologically defined activity of these two cytokines prior to initiating therapies with drugs in elderly patients. Whether a routine measurement of CYP activity is useful in elderly patients might be discussed.

In this case, the serotonergic syndrome lasted 9 days. The cost of serotonergic syndrome is dependent on the time point of diagnosis, condition and maintenance. If 9 days are used as the basis in a case like this one, then this serotonergic syndrome cost the clinic € 6,400, resp. CHF 19.200. This may result in a calculated under-coverage of a serotonergic case. Although the DRG system does not provide a direct illustration of serotonergic syndromes in the cost image matrix, it does provide a very important opportunity for the care of these patients, namely the financially evaluated interdisciplinary cooperation of departments in the treatment of geriatric patients. These positive characteristics of the DRG system would also need to be anchored more, in addition to the qualitative care, in the knowledge of treating physicians. The early, targeted management of such patients in skilled care, such as acute geriatrics, should be sought for prognostic and functional reasons.

Address correspondence to:
Dr. med. W. Weinrebe, MD, MSc
University of Witten Herdecke
Witten-Herdecke, Germany
[email protected]

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Conflict of interest W. Weinrebe, A. Moutaouakil, K. Risz, M. Martin, K. Jeckelmann and
S. Goetz declare that a conflict of interest does not exist.

This article does not include any human or animal studies conducted by the authors. All patients that may be identified by photographic material or other information within the manuscript have given their written consent for this purpose.

Open Access. This article was published under the Creative Commons attribution 4.0 international license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed. de) that permits its use, duplication, adaptation, distribution and reproduction in any medium and format, provided that the original author(s) and source(s) are appropriately credited, a link to the Creative Commons license is provided, and any changes that have been made are indicated.

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